532年初，首都君士坦丁堡爆发声势浩大的尼卡起义（“尼卡”为起义者口号，希腊语意思是“胜利”），反对政府的贪官污吏和横征暴敛。起义者焚烧官署，捣毁贵族邸宅，攻打监狱，袭击皇宫，要求罢免特立波尼安等为人民痛恨的权贵。查士丁尼无力对付起义者，准备弃城逃跑，经皇后提奥多拉力劝才留了下来。他施展阴谋，在起义者中制造分裂，并派大将贝利萨留领兵镇压，被杀害的群众达3万多人。
查士丁尼对外政策的目标是消灭西欧的日耳曼人诸王国，恢复古罗马奴隶制帝国。他上台不久曾与波斯开战，争夺黑海出口，但不甚得手。为了尽快结束对波斯的战争，查士丁尼决定不惜用重金收买，结果换得532年的和约。东方稳定以后，他立刻调动大军，全力向西方进攻。
534年，贝利萨留统率拜占庭军队万余人，趁汪达尔王国发生内讧之机，一举攻陷其首都迦太基。汪达尔王国灭亡，其领土纳入拜占庭的版图。贝利萨留回到首都，受到凯旋式的欢迎，被封为执政官。535年，贝利萨留带兵攻占西西里和那不勒斯，次年攻陷罗马，并于540年占领拉文那，迫使东哥特王投降。东哥特人在新王托提拉领导下坚持斗争，一度收复罗马城，并向西西里和意大利南部进军，使拜占庭人处于被动。552年，在一次决战中托提拉阵亡，东哥特遂亡。554年，查士丁尼趁西哥特王国内争之机，出兵占领伊比利亚半岛东南部。史学家普罗可比[3]随军转战各地，将所见所闻写成《战史》，讴歌查士丁尼和贝利萨留的“武功”。经过20年之久的努力，查士丁尼基本上占领原西罗马帝国的领土，并下令复辟已被推翻了的奴隶制度。